В 1961 году агенты Мэйсон, Вудс и Боуман находятся на Кубе, выполняя операцию в заливе Свиней с целью ликвидации Фиделя Кастро. Мэйсон справляется с задачей, убивая кубинца, но на обратном пути ему приходится остаться на земле для прикрытия самолета с остальными участниками миссии. Настоящий Кастро нападает на него и, учитывая сотрудничество с СССР, передает Мэйсона генералу Никите Драговичу. После этого Мэйсон менее года находится в ГУЛАГе в Воркуте. Во время заключения под стражей он становится другом Виктора Резнова, бывшего солдата Красной армии. Виктор рассказывает Мэйсону о людях, ответственных за пытки над агентом — Драговиче, его помощнике Льве Кравченко и бывшем нацистском ученом Фридрихе Штайнере. Каждый из этих людей был также связан с Резновым. В октябре 1945 года он совместно с Драговичем, Кравченко и Дмитрием Петренко (главным героем Call of Duty: World at War) был частью подразделения, отправленного на поиски Штайнера, скрывавшегося с отрядом СС в области северного полярного круга. Во время операции Драгович предает Резнова и тестирует разработку Штайнера, химическое вещество «Нова 6», используя ее для отравления Петренко. То же самое собираются сделать и с Резновым, но он спасается во время перестрелки британского спецназа с войсками СССР. В момент конфронтации ему удается уничтожить «Нову 6». Позднее Штайнер совместно с британским ученым Дэниелом Кларком воссоздаст это химическое оружие. После событий в Арктике Виктор Резнов попадает под заключение в Воркуте. Мэйсон и Резнов начинают бунт среди заключенных для совершения побега, но лишь американцу удается сбежать.

    Месяц спустя президент США Джон Кеннеди дает разрешение на убийство Драговича. В ноябре 1963 года Мэйсона, Вудса и Боумана отправляют на космодром Байконур Казахской ССР для подрыва советской космической программы и уничтожения нацистов, получивших убежище в России в обмен на их знания. Во время операции агент Уивер попадает в плен и Мэйсон наблюдает за тем, как Кравченко пытает его. Мэйсон и его команда спасают Уивера и разрушают космический корабль «Союз-2». Драгович уходит от агентов, заставляя Мэйсона искать его на протяжении следующих пяти лет. К 1968 году американцы создают подразделение MACV-SOG для наблюдения за действиями СССР во Вьетнаме. После успешной защиты при осаде Кхесани, группа направляется в город Хюэ во время Тетского наступления для поиска русского перебежчика, имеющего документы с информацией о Драговиче. Команде удается заполучить документы от Резнова, который оказывается их носителем. SOG вторгаются в Лаос с целью извлечения груза с «Новой 6» из разбившегося советского самолета. Группа оказывается захвачена после нападения со стороны вьетнамских войск и спецназа СССР на месте крушения. Мэйсону и Резнову удается спастись, в то время как Боумана казнят, а Вудс погибает, убив Кравченко. Хотя можно узнать в доп. информации разработчиков, что Вудс в тяжелом состоянии попадает в больницу. В то же время Хадсон и Уивер допрашивают доктора Дэниела Кларка, инженера, усовершенствовавшего «Нову 6», в гонконгском районе Коулун. Кларк указывает на участие Штайнера в заговоре и рассказывает о местоположении немца на скрытом объекте в горах Ямантау перед тем, как люди Драговича убивают доктора. Уивер и Хадсон направляются в Ямантау для уничтожения предприятия и ареста Штайнера. Во время миссии Хадсон получает передачу от Штайнера, предлагающего встретиться с ним на острове Возрождения в Аральском море для добычи информации о том, как остановить вещание с радиостанции, которая будет отправлять указания по выпуску газа «Новы 6» шпионам в городах США. Мэйсон и Резнов также отправляются на остров с целью убийства Штайнера. Во время допроса в настоящем времени Мэйсон уверен в том, что Резнов убил Штайнера, но Хадсон видел, как Мэйсон совершил это самостоятельно. Хадсон понимает, что Драгович насильно повлиял на сознание Мэйсона, «запрограммировав» его на восприятие данных номерной радиостанции, надеясь сделать его советским шпионом. Не имея других вариантов, Хадсон намеренно освобождает Мэйсона и следует за ним. Появляется информация о том, что настоящий Резнов умер во время побега в Воркуте, а видения Мэйсона, связанные с Резновым, обусловлены раздвоением личности последовавшим за насильственным воздейстием на его разум. На самом деле перед побегом Виктор Резнов изменил изначальную программу Мэйсона и привел его к ликвидации Драговича, Кравченко и Штайнера вместо президента Кеннеди. Хадсон последний раз воспроизводит цифры, поступающие с радиостанции, позволяя Мэйсону вспомнить, что она находится в водах Кубы на корабле «Русалка».

    К рассвету группа агентов начинает атаку на «Русалку». Мэйсон и Хадсон продвигаются к советской подводной радиостанции, защищаемой кораблем, цель которой — контролировать нападение на США после запланированного распространения «Новы 6» в стране. Получив подтверждение того, что «Русалка» является искомой номерной радиостанцией, Хадсон вызывает ВМС США для разрушения судна и его подводной базы. Алекс Мэйсон и Хадсон в итоге находят Драговича на нижнем уровне сооружения, где Мэйсон душит его, и они всплывают на поверхность во время атаки ВМС. Уивер объявляет победу, но Мэйсон, до сих пор думая о своем последнем разговоре с Драговичем, не уверен в этом.

Показывается архивная запись, созданная перед убийством Кеннеди, в то время как диктор и Мэйсон произносят различные цифры. После повторного проигрывания видео, появление Мэйсона в толпе рядом с президентом, а также последние слова Драговича подсказывают, что агент все же выполнил изначальную программу.